Cientistas da City of Hope desenvolvem quimioterapia direcionada capaz de matar todos os tumores sólidos em pesquisas pré-clínicas

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01 de agosto de 2023, 11h00 horário do leste dos EUA

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A pequena molécula experimental desenvolvida pela City of Hope interrompe seletivamente a replicação e o reparo do DNA nas células cancerígenas, deixando as células saudáveis ​​​​não afetadas, relata um novo estudo.

LOS ANGELES, 1º de agosto de 2023 /PRNewswire/ -- Pesquisadores da City of Hope, uma das maiores organizações de pesquisa e tratamento do câncer nos Estados Unidos, publicaram hoje um novo estudo explicando como eles ingeriram uma proteína que antes era considerada muito desafiadora. para terapia direcionada, antígeno nuclear de células em proliferação (PCNA), e desenvolveu uma quimioterapia direcionada que parece aniquilar todos os tumores sólidos em pesquisas pré-clínicas. À medida que os cientistas continuam a investigar os mecanismos fundamentais que fazem esta pílula anti-câncer funcionar em modelos animais, eles observam que há um ensaio clínico de Fase 1 em andamento testando a terapêutica desenvolvida pela Cidade da Esperança em humanos.

A maioria das terapias direcionadas concentra-se em um único caminho, o que permite que o câncer astuto sofra mutação e eventualmente se torne resistente, disse Linda Malkas, Ph.D., professora do Departamento de Diagnóstico Molecular e Terapêutica Experimental da City of Hope e professora de MT & BA Ahmadinia em Molecular. Oncologia. No entanto, a pílula que mata o cancro que Malkas tem vindo a desenvolver ao longo das últimas duas décadas, AOH1996, tem como alvo uma variante cancerígena do PCNA, uma proteína que na sua forma mutada é crítica na replicação do ADN e na reparação de todos os tumores em expansão.

"O PCNA é como um importante terminal aéreo contendo vários portões de avião. Os dados sugerem que o PCNA é alterado exclusivamente nas células cancerígenas, e esse fato nos permitiu projetar um medicamento que visasse apenas a forma do PCNA nas células cancerígenas. Nossa pílula para matar o câncer é como uma tempestade de neve que fecha um importante centro aéreo, interrompendo todos os voos de entrada e saída apenas de aviões que transportam células cancerosas", disse Malkas, autor sênior do novo estudo publicado hoje na Cell Chemical Biology. "Os resultados têm sido promissores. O AOH1996 pode suprimir o crescimento do tumor como monoterapia ou tratamento combinado em modelos celulares e animais sem resultar em toxicidade. O quimioterápico experimental está atualmente em um ensaio clínico de Fase 1 em humanos na City of Hope."

AOH1996 tem sido eficaz em pesquisas pré-clínicas no tratamento de células derivadas de câncer de mama, próstata, cérebro, ovário, colo do útero, pele e pulmão e é licenciado exclusivamente pela City of Hope para RLL, LLC, uma empresa de biotecnologia que Malkas co-fundou e detém interesse financeiro em.

Os investigadores testaram o AOH1996, um inibidor de pequenas moléculas de PCNA, em mais de 70 linhas celulares de cancro e em várias células de controlo normais. Eles descobriram que o AOH1996 mata seletivamente as células cancerígenas, interrompendo o ciclo reprodutivo celular normal. Ele tem como alvo algo chamado conflitos de replicação de transcrição, que ocorrem quando mecanismos responsáveis ​​pela expressão genética e duplicação do genoma colidem. A terapia experimental evitou que células com DNA danificado se dividissem na fase G2/M e fizessem uma cópia do DNA defeituoso na fase S. Como resultado, o AOH1996 causou a morte das células cancerígenas (apoptose), mas não interrompeu o ciclo reprodutivo das células estaminais saudáveis.

"Ninguém jamais direcionou o PCNA como terapêutico porque era visto como 'invencível', mas claramente a City of Hope foi capaz de desenvolver um medicamento experimental para um alvo proteico desafiador", disse Long Gu, Ph.D., principal autor do estudo. o estudo e professor pesquisador associado do Departamento de Diagnóstico Molecular e Terapêutica Experimental do Beckman Research Institute of City of Hope. “Descobrimos que o PCNA é uma das causas potenciais do aumento de erros de replicação de ácidos nucleicos nas células cancerosas. Agora que conhecemos a área do problema e podemos inibi-la, iremos nos aprofundar para compreender o processo de desenvolvimento de medicamentos contra o câncer mais personalizados e direcionados. "

Curiosamente, as experiências mostraram que a pílula experimental tornou as células cancerígenas mais susceptíveis a agentes químicos que causam danos no ADN ou nos cromossomas, como o medicamento quimioterápico cisplatina, sugerindo que a AOH1996 poderia tornar-se uma ferramenta útil em terapias combinadas, bem como para o desenvolvimento de novos quimioterápicos. .